[Research & Insight]황반변성 주사(라니비주맙) 맞으면 뇌졸중·심근경색 위험이 올라갈까? — 전 국민 데이터로 본 안전성 (Br J Ophthalmol 2020 리뷰)
황반변성 주사(라니비주맙) 맞으면 뇌졸중·심근경색 위험이 올라갈까? — 전 국민 데이터로 본 안전성 (Br J Ophthalmol 2020 리뷰) — 핵심 요약*British Journal of Ophthalmology* 2020년 연구 리뷰 (Jeon·Park·Shin 외)
삼출성(습성) 황반변성 치료에 쓰는 항VEGF 안구주사 라니비주맙이 뇌졸중이나 심근경색 위험을 높일까? 한국 전 국민 건강보험 데이터로 3만 명 넘는 환자를 분석한 이 2020년 연구의 답은 "전체적으로는 위험이 올라가지 않았다"에 가깝다. 다만 한 가지 단서가 남았다 — 매달 끊지 않고 장기간(57일 이상) 계속 맞은 경우엔 뇌졸중 위험이 아주 약간 올라가는 신호가 보였다. 그래서 이 논문의 메시지는 "안심"과 "고위험 환자에서는 신중히"가 한 문장에 함께 담긴다.
🔎 이해상충 투명 고지: 본 논문의 공동 교신저자(Sang Jun Park)는 본 플랫폼 운영사(CLOP)의 공동대표입니다. 다만 이 연구는 박상준 교수가 분당서울대학교병원 안과 교수로서 수행한 학술 연구이며, 논문에 신고된 이해상충은 "None declared(없음)"입니다. 이 글은 학술 정보 제공을 목적으로 하며, 특정 제품·의료기관·진료의 권유가 아닙니다.
서지정보 · *Br J Ophthalmol* 2021;105(4):543–548 (Epub 2020 Jun 10) · PMID 32522792 · DOI 10.1136/bjophthalmol-2020-316373
핵심 요약
- 무엇을 봤나: 삼출성 황반변성으로 라니비주맙(항VEGF 안구주사)을 맞은 한국 환자에서 뇌졸중·급성심근경색(AMI) 위험이 주사 노출 기간에 올라가는지 분석.
- 데이터: 한국 건강보험(NHI) 전수 청구 데이터(약 5천만 명 모집단)에서 라니비주맙 사용 환자 33,134명, 그중 뇌졸중 또는 AMI가 발생한 2,397명을 추려 분석.
- 방법의 핵심: '같은 사람을, 주사 맞은 기간과 안 맞은 기간끼리' 비교하는 자기대조 환자군(SCCS) 설계 — 사람마다 다른 변수(유전·생활습관 등)를 자동으로 상쇄.
- 결과: 전체 노출 기간에 뇌졸중 위험은 올라가지 않았다(IRR 0.83, 95% CI 0.75–0.91). 심근경색도 증가 없음. 단 57일 이상 노출에서 뇌졸중이 경계선 수준으로 약간 상승(IRR 1.14, 95% CI 1.001–1.31).
- 의미: 한국 진료 환경에서 라니비주맙의 전반적 심혈관 안전성을 전 국민 실데이터로 재확인. 동시에 고위험 환자의 장기 매월 투여는 신중히 판단해야 한다는 단서를 남김.
이 연구가 한 일은?
삼출성 황반변성(망막 중심부에 비정상 혈관이 자라 시력을 위협하는 병)에는 항VEGF 주사가 표준 치료다. 그런데 VEGF는 혈관을 건강하게 유지하는 데도 관여하기 때문에, 이를 억제하는 주사가 혹시 뇌졸중이나 심근경색 같은 심혈관 사건을 늘리지 않는지 오랫동안 논란이 있었다. 이 연구는 그 질문을 한국 전 국민 건강보험 데이터에 던졌다. 라니비주맙을 맞은 환자들에서 주사를 맞은 기간과 맞지 않은 기간의 뇌졸중·심근경색 발생률을 직접 비교해, 주사가 위험을 끌어올리는지 정량적으로 따져본 것이다.
왜 (지금) 이 논문이 의미가 있나?
[먼저, 쉽게] 항VEGF 주사(라니비주맙·애플리버셉트 등)는 황반변성·당뇨황반부종 치료의 핵심이지만, "눈에만 놓는 주사라도 혈관 약이 온몸에 영향을 줄 수 있지 않나"라는 우려가 환자와 의료진 모두에게 있었다. 기존 연구들은 결론이 엇갈렸다 — 어떤 연구는 "위험 없음"이라 했고, 캐나다·호주의 일부 연구는 "허혈성 뇌졸중 위험이 올라갈 수 있다"고 했다.
[조금 더 깊이] 엇갈림의 뿌리에는 두 가지 방법론적 약점이 있었다. 첫째, 황반변성 환자와 심혈관 질환은 나이·흡연 등 위험인자와 발병 기전을 공유해, 일반적인 코호트 연구로는 "주사 때문인지, 원래 위험한 사람이라서인지"를 깔끔히 가르기 어려웠다. 둘째, 황반변성에는 항VEGF 시대 이전에 비교할 만한 대체 치료가 없어 적절한 대조군 설정 자체가 난제였다. 이 논문은 그래서 자기대조 환자군(self-controlled case series) 설계를 택했다 — 환자가 자기 자신의 대조군이 되므로 대조군을 따로 고를 필요가 없고, 사람마다 고정된 측정·미측정 교란변수를 구조적으로 상쇄한다. 게다가 선행 연구들이 뭉뚱그렸던 허혈성 뇌졸중과 출혈성 뇌졸중을 분리해 본 점도 새롭다 — 둘은 생리 기전이 정반대(막힘 vs 터짐)인데, VEGF 억제는 혈전과 출혈 양쪽에 다른 방향으로 작용할 수 있기 때문이다.
어떻게 했나? — 데이터와 방법
- 데이터: 한국 국민건강보험(NHI) 청구 데이터. 전 국민(약 5천만 명)이 의무 가입하는 사회보험이라, 외래·입원·모든 의료기관의 진단(ICD-10)·시술·처방 기록이 사실상 전수로 담긴다. 삼출성 황반변성은 희귀·난치질환 등록(코드 V201) 대상이라 HIRA(건강보험심사평가원)가 진단 신뢰도를 검증한다.
- 대상: 45세 이상, 2009~2016년에 라니비주맙을 처방받고 뇌졸중(ICD-10 I60–63) 또는 급성심근경색(I21) 기록이 있는 환자. 2009년을 시작점으로 잡은 이유는 그해부터 라니비주맙이 급여(보험 적용)됐기 때문 — 이전 사용 기록이 없으니 모두 '신규 사용자'로 볼 수 있다.
- 노출 정의: 라니비주맙 1회 처방 = 28일 노출로 간주(권장 요법은 4주 간격 3회 부하 후 필요시 투여). 관찰 기간을 사전위험기·노출기(1–28일·29–56일·57일 이상)·휴약기·기저기로 나눠, 노출기 발생률을 기저기와 비교.
- 분석: 같은 환자 안에서 시기별 발생률을 비교하는 조건부 푸아송 회귀로 나이 보정 발생률비(IRR)와 95% 신뢰구간 산출. 복합 결과(뇌졸중 또는 AMI)와 개별 결과, 그리고 출혈성/허혈성 뇌졸중을 따로 추정.
결과는? — 숫자로
- 전체 노출 기간: 뇌졸중 위험은 올라가지 않았다 — IRR 0.83 (95% CI 0.75–0.91). 급성심근경색도 증가 없음(IRR 0.81, 95% CI 0.70–0.94). 오히려 기저기보다 낮게 나왔다.
- 장기 노출(57일 이상): 뇌졸중 위험이 경계선 수준으로 약간 상승 — IRR 1.14 (95% CI 1.001–1.31). 허혈성 뇌졸중도 같은 구간에서 미미하게 상승(IRR 1.15, 95% CI 1.00–1.32).
- 출혈성 vs 허혈성: 전체 노출기에는 둘 다 증가 없음(출혈성 IRR 1.01, 95% CI 0.80–1.26 / 허혈성 IRR 0.78, 95% CI 0.71–0.86). 다만 휴약기에 출혈성 뇌졸중이 유의하게 상승(IRR 1.40, 95% CI 1.08–1.81) — VEGF 억제의 지연 효과 또는 우연 가능성.
- 대상 규모: 라니비주맙 사용자 33,134명 중 뇌졸중 또는 AMI 2,397명(뇌졸중 1,943명[출혈성 331·허혈성 1,812], AMI 762명). 첫 노출 시 중앙연령 76세, 남성 62%.
📌 해석 주의: "전체 노출기 위험이 오히려 낮다"는 결과는 약이 심혈관을 보호한다는 뜻이 아니다. 저자들은 이를 의사들의 신중한 처방 관행 탓으로 해석한다 — 심혈관 고위험 환자에게는 애초에 라니비주맙을 덜 쓰거나 조심해서 시작하기 때문(한국은 급여상 주사 횟수 제한·HIRA 사전심사가 있어 더 그렇다).
이 논문의 중요성 — 4가지 관점
① 분야 흐름에서의 위치 — 엇갈린 결론에 '전수 데이터 + 두 뇌졸중 분리'로 답하다. 직전까지 항VEGF 심혈관 안전성 근거는 코호트·중첩환자대조(위험 없음)와 캐나다·호주의 자기대조 설계(허혈성 뇌졸중 위험 시사)로 정면 충돌하고 있었다. 이 논문은 한 지역·특정 집단(예: 보훈 대상)이 아니라 전 국민 전수 데이터에 자기대조 설계를 적용하고, 선행 연구가 묶어 보던 출혈성·허혈성 뇌졸중을 분리해 봤다는 두 가지로 그 논쟁의 빈칸을 메웠다.
② 논문 자체의 기여 — 대조군 없이 교란을 통제한 전 국민 규모 안전성 근거. 본질적 신규성은 새 위험을 발견한 데 있지 않고, 대조군 설정이 원천적으로 어려운 질환에서 자기대조 설계로 측정·미측정 교란을 구조적으로 제거한 점에 있다. 33,134명 노출자·2,397건 사건이라는 전수 규모, 그리고 57일 이상 장기 노출에서만 IRR 1.14로 경계선 신호가 분리되어 나온 결과는, "전반적 안전 + 장기 매월 투여 시 신중"이라는 임상적으로 실행 가능한 결론을 숫자로 뒷받침한다.
③ 임상 현장에서의 의미 — '안심'과 '고위험은 신중히'를 동시에. 이 결과는 대다수 환자에게 라니비주맙 주사가 단기적으로 뇌졸중·심근경색을 끌어올리지 않는다는 안심의 근거다. 동시에 심혈관 고위험 환자에게 장기간 매달 끊지 않고 주사하는 상황에서는 경계선 신호를 근거로 신중한 판단이 필요함을 시사한다. 다만 이는 위험인자를 가진 환자에서 주사를 끊으라는 뜻이 아니라, 안과-내과 사이 위험 소통과 모니터링을 정밀화하라는 신호로 읽어야 한다.
④ 한국 + AfterNOON 관점. 한국은 NHI 전수 데이터·HIRA 등록질환 검증·급여상 주사 횟수 제한이라는 독특한 제도 환경 덕에, 실제 진료 관행이 그대로 반영된 대규모 실세계 약물안전성 근거(RWD)를 생산하기에 유리하다. 이 논문은 그 강점을 안과 약물에 적용한 모범 사례다 — 안과 네트워크에서 항VEGF 사용·심혈관 사건을 잇는 실세계 데이터 기반 약물감시(PV)·RMP 설계가 한국에서 충분히 가능함을 보여주는 좌표다.
짚어둘 한계는?
- 베바시주맙(오프라벨) 미포착: 황반변성에 비급여로 쓰이는 베바시주맙은 청구 데이터에 안 잡혀, 기저기에 섞였을 수 있다 — 결과가 '차이 없음' 쪽으로 끌릴 가능성(null 편향).
- SCCS 가정 위배 가능성: 자기대조 설계는 "선행 사건이 이후 노출 확률에 영향을 주지 않는다"는 가정에 기댄다. 의료진이 이미 심혈관 위험을 알고 고위험 환자에게 주사를 피하면 이 가정이 깨질 수 있다(저자도 명시).
- 시간가변 교란: 급성 질환 상태, 단기 약물 사용 등 시간에 따라 변하는 교란은 완전히 통제하기 어렵다.
- 드문 사건: 노출 환자 중 실제 심·뇌혈관 사건은 드물어 일부 구간(특히 출혈성 뇌졸중) 추정치의 신뢰구간이 넓다 — 우연 가능성을 배제하기 어렵다.
- 인과 아님: 관찰연구이므로 연관(association)이지 인과(causation) 증명이 아니다. 휴약기 출혈성 뇌졸중 상승의 기전·지속기간은 후속 연구 과제로 남았다.
그래서 무엇을 시사하나?
"눈에 놓는 라니비주맙 주사가 온몸의 뇌졸중·심근경색을 늘리느냐"는 오래된 질문에, 이 연구는 한국 전 국민 데이터로 전반적으로는 그렇지 않다고 답한다. 핵심 메시지는 분명하다 — 심뇌혈관 위험을 과도하게 걱정하기보다, 시력을 지키기 위해 필요한 황반변성·당뇨황반부종 치료를 제때 받는 것이 우선이다. 다만 장기간 매달 끊지 않는 투여에서 작은 신호가 남아, 심혈관 고위험 환자에서는 안과·내과가 위험을 함께 살피며 신중히 결정하면 된다. 무엇보다 주사를 임의로 중단하는 판단은 위험하다 — 모든 결정은 담당 안과 전문의와의 상의 위에서 이뤄져야 한다.
자주 묻는 질문 (FAQ)
Q1. 황반변성 주사를 맞으면 뇌졸중에 걸리나요?
이 연구에서는 라니비주맙 주사를 맞은 전체 기간 동안 뇌졸중 위험이 올라가지 않았습니다(발생률비 0.83). 다만 57일 이상 장기간 계속 맞은 경우 위험이 경계선 수준으로 아주 약간 높아지는 신호가 보였습니다. 주사가 곧 뇌졸중을 일으킨다는 뜻은 아니며, 고위험 환자에서 신중한 판단이 필요하다는 단서입니다.
Q2. 그럼 주사를 끊는 게 안전한가요?
아닙니다. 항VEGF 주사는 시력을 지키기 위한 표준 치료이고, 임의로 중단하면 시력을 잃을 수 있습니다. 이 연구는 약을 끊으라는 근거가 아니라, 심혈관 위험이 있는 환자에서 안과와 내과가 함께 위험을 살피며 투여를 결정하라는 의미입니다. 중단 여부는 반드시 담당 안과 전문의와 상의해야 합니다.
Q3. '자기대조 환자군 연구'가 일반 연구와 뭐가 다른가요?
같은 환자에서 '약을 쓴 기간'과 '쓰지 않은 기간'의 사건 발생률을 비교하는 방법입니다. 환자 본인이 자신의 대조군이 되므로, 사람마다 다른 유전·생활습관·기저 위험 같은 변수가 자동으로 상쇄됩니다. 황반변성처럼 비교할 대조 치료가 마땅치 않은 병의 약물 안전성을 볼 때 특히 유용합니다.
Q4. '발생률비(IRR)'가 무슨 뜻인가요?
약을 쓴 기간의 사건 발생률을 쓰지 않은 기간과 비교한 값입니다. 1.0이면 차이 없음, 1보다 크면 위험 증가, 작으면 감소를 뜻합니다. 신뢰구간(괄호 안 범위)이 1.0을 포함하면 통계적으로 '확실한 차이'라고 보기 어렵습니다. 이 연구의 전체 뇌졸중 IRR 0.83은 위험이 오르지 않았음을 의미합니다.
Q5. 출혈성 뇌졸중과 허혈성 뇌졸중을 왜 나눠서 봤나요?
둘은 기전이 정반대입니다 — 허혈성은 혈관이 막혀서, 출혈성은 혈관이 터져서 생깁니다. VEGF를 억제하면 혈전(막힘)과 출혈(터짐) 양쪽에 서로 다른 방향으로 영향을 줄 수 있어, 한데 묶으면 신호가 가려질 수 있습니다. 이 연구는 둘을 분리해, 휴약기에 출혈성 뇌졸중이 약간 늘어나는 신호를 따로 포착했습니다.
Q6. 이 연구 결과를 한국 환자에게 그대로 적용해도 되나요?
이 연구 자체가 한국 국민건강보험 전수 데이터를 쓴 한국인 대상 연구입니다. 따라서 한국 진료 환경(급여상 주사 횟수 제한, HIRA 사전심사 등)이 반영된 결과로, 국내 적용 근거로서 의미가 큽니다. 다만 관찰연구이므로 개인의 치료 결정은 담당 의료진의 종합 판단을 따라야 합니다.
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진단과 치료에 대한 판단은 담당 안과 전문의와 상의하세요. (본 글은 학술 정보로, 진단·치료의 근거가 아닙니다.)
출처 (Sources)
- Jeon HL, Byun SJ, Pratt NL, Sultana J, Park SJ, Shin JY. Cardiovascular risk in patients receiving ranibizumab for exudative age-related macular degeneration: a nationwide self-controlled case-series study. *Br J Ophthalmol*. 2021;105(4):543-548. doi:10.1136/bjophthalmol-2020-316373 (Epub 2020 Jun 10). PMID 32522792.
- Schlenker MB, Thiruchelvam D, Redelmeier DA. Intravitreal anti-vascular endothelial growth factor treatment and the risk of thromboembolism. *Am J Ophthalmol*. 2015;160(3):569-580. PMID 26133249.
- Pratt NL, Ramsay EN, Kemp A, et al. Ranibizumab and risk of hospitalisation for ischaemic stroke and myocardial infarction in patients with age-related macular degeneration: a self-controlled case-series analysis. *Drug Saf*. 2014;37(12):1021-1027. PMID 25316573.
- Thulliez M, Angoulvant D, Pisella PJ, et al. Overview of systematic reviews and meta-analyses on systemic adverse events associated with intravitreal anti-vascular endothelial growth factor medication use. *JAMA Ophthalmol*. 2018;136(5):557-566. PMID 29621365.
- Whitaker HJ, Farrington CP, Spiessens B, Musonda P. Tutorial in biostatistics: the self-controlled case series method. *Stat Med*. 2006;25(10):1768-1797. PMID 16220518.
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참고 자료
이 글은 안과 전문의 박상준(분당서울대학교병원 안과)의 감수를 받았습니다.
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